一、學指標

學指標是中可測定的參數預測肝硬化門靜脈高壓程度及相關預后信息，可重復性高、患者依從性好，是肝硬化門靜脈高壓無創性診斷研究的熱點之一。主要包括兩方面：反映肝臟結構改變的學指標和肝臟功能變化的學指標，前者包括反映肝纖維化程度及與血管新生相關的指標，后者主要為外周血中某些血管舒縮因子的含量。

（一）反映肝臟結構改變的學指標

1．反映血管新生的相關指標：血管性血友病因子( vWF)是內皮細胞釋放的一種大分子黏蛋白。目前研究顯示肝硬化患者外周血中vWF表達增加，而在臨床顯著門靜脈高壓（clinically significant portal hypertension，CSPH）患者中升高更明顯。La Mura等發現在CSPH患者中vWF含量明顯高于健康對照組[( 222±17)  U/dl比(104±13)U/dl]，并與HVPG呈正相關（r=0.47，P<0.001）；此外，Ferlitsch等的研究也明了兩者間的相關性(r=0.69，P<0.001)?？梢?，患者外周血中vWF含量能夠反映門靜脈壓力的變化。但需注意，感染、惡性腫瘤患者及體育鍛煉、干擾素**后外周血中vWF會升高，患有遺傳性vWF缺乏癥及急性出血后，外周血中vWF會降低。

血管內皮生長因子( VEGF)在血管新生方面起重要。雖然多項研究顯示肝硬化患者外周血中VECF含量高于健康對照組，但對于外周血中VEGF與HVPG之間的確切相關性仍存在爭議。Spahr等在實驗中發現肝硬化患者外周血VEGF的含量與HVPG呈正相關(r=0.49，P<0.05)。但Huang等的實驗卻顯示HVPG與肝硬化大鼠外周血中VEGF的含量無關，卻與小腸中VEGF含量呈正相關（r =0.4，P<0.005）。由此可見，VEGF與門靜脈壓力之間有的相關性，但具體哪個部位中VEGF的含量與HVPG之間的相關性更好，還需大量的臨床實驗進行驗。

2．反映肝纖維化的相關指標：Cressner等研究顯示肝纖維化患者外周血中層黏連蛋白( LN)的含量會隨著病情而變化，并與門靜脈壓力呈正相關(r=0.92)。Kondo等在對酒精性肝硬化患者的研究中也發現了兩者之間存在相關性(r=0.70，P<O.001)。由此可見，外周血中LN含量也是反映門靜脈高壓的一項學指標。但由于LN缺乏特異性，在腫瘤、糖尿病以及類風濕關節炎患者中均表達增加，因此能不能應用于臨床還需進一步驗。

研究顯示，外周血中透明質酸( HA)含量是食管靜脈曲張發生的一項預測指標。Galal等研究顯示，當外周血中HA含量大于207 ug/L時，預測中度食管胃底靜脈曲張發生的敏感性和特異性分別為94.0%、77.8%。此外，HA聯合堿性磷酸酶及凝血酶原時間對食管靜脈曲張也有很好的預測價值。但HA也缺乏特異性，影響了診斷的準確性。

C03-610是基質金屬蛋白酶9分解Ⅲ型膠原產生的一種特殊肽片段。Veidal等發現與對照組相比，大鼠膽管結扎28d后，血中C03-610含量增長了134%。隨后Segovia-Silvestre等CCl4大鼠肝纖維化模型明了C03-610水平與HVPG之間呈正相關(r=0.84，P<0.001)。因僅為動物實驗，能否真正用于臨床還需進一步觀察。

（二）反映肝臟功能變化的學指標

肝硬化門靜脈高壓的發生是多種機制綜合的結果，反映功能變化的學指標也涉及到各個方面，如可溶性CD163、凝血酶原時間。此外，非對稱二甲基精氨酸( ADMA)與HVPG也具有相關性，ADMA是一種內源性一氧化氮合酶抑制物。2004年Lluch等**報道失代償性酒精性肝硬化患者外周血中ADMA含量較健康對照組高[(1.12±0.08) mmol/L比(0.58±0.05)mmol/L]，并與Child-Pugh分級相關(r=0.547，P<0.01)。后來的研究也明了外周血中ADMA含量與HVPG呈正相關(r=0.77，P<0.001)，并與患者的病情及臨床預后有相關性。由此可見，ADMA在反映肝纖維化程度以及門靜脈壓力方面的值得進一步研究。

二、影像學指標

影像學指標包括傳統超聲、CT、磁共振成像(MRI)，這些方法對檢測門靜脈高壓的某些并發癥有較高的敏感性，然而不能反映門靜脈壓力增高的程度，近年來瞬時彈性超聲(fibroscan，,FS)、磁共振彈性超聲(MRE)、對比增強超聲(US)及實時定量超聲(RTE)已顯示與HVPG之間有的相關性。它們可以動態隨訪觀察，具有臨床應用前景。

FS主要測定低頻振蕩波在肝中的傳播速度來評估肝臟病變程度。Carrion等**發現慢性丙型肝炎患者肝臟硬度值( LSM)與HVPG呈正相關(r=0.84，P<0.001)。之后的研究也對兩者的相關性進行了多次驗，FS診斷CSPH的接受者操作特征(ROC)曲線下面積從0.76到0. 99(cut-off值：13.6~34.9 kPa)。并且FS診斷門靜脈高壓的準確率與HVPG相當，ROC曲線下面積分別為0.815和0.837。但對于肥胖、腹水以及肋間距過窄的患者可能會影響判斷結果。

MRE也是瞬時彈性成像的一種。近年來MRE在門靜脈高壓無創性診斷方面的得到了肯定。Nedredal等發現，MRFJ檢測的脾臟硬度及肝臟硬度與HVPG之間有良好的相關性（r值分別為0.86、0.90，P<0.01）。但此實驗為動物實驗（犬）、樣本量?。?只），影響了結果的可信性。此外，采集時間較長、費用昂貴等因素也限制了其在臨床中的廣泛應用。

利用US記錄肝靜脈到達時間(HVAT)是目前門靜脈高壓無創性診斷的一種新方法。Kim等在實驗中明HVAT與HVPG呈負相關（r=-0.545，P<0.001）。有報道稱當HVAT<14s 時能用于CSPH的診斷。但失代償期患者肝動脈一肝靜脈及門靜脈一肝靜脈交通支的形成，影響了HVAT的準確性。此外肥胖、呼吸運動難以配合者以及肝右葉嚴重萎縮的肝硬化失代償患者不宜行US檢查。

Hirooka等對60例慢性肝病患者進行了多項檢查，統計分析發現RTE反映的脾臟彈性數值與HVPG相關性*好(r=0.854 ,P<0.001)。將脾臟彈性數值的cut-off值設為8.24，在預測HVPG >10 mm Hg(l mm Hg=0.133kPa)方面的敏感性和特異性分別為96%、85%。由此可見，利用RTE測量脾臟彈性值對門靜脈高壓的評估有很好的敏感性。

三、無創性診斷模型

聯合學與影像學指標形成的無創性診斷模型也是肝硬化門靜脈高壓無創性診斷的方法之一，這些多指標綜合模型多從臨床實踐中，并經過臨床病例驗，有較高的準確性、特異性、敏感性，往往能多方面地反映門靜脈高壓發生的病理機制，值得進一步深入研究。

目前FibroTest( FT)被廣泛應用于肝纖維化的無創性診斷。FT能否用于肝硬化門靜脈高壓的無創性診斷呢？在一項前瞻性研究中（130例患者，輕度肝纖維化占12%，中度肝纖維化占17%，肝硬化占71%），患者的FT檢測值與HVPG呈正相關（r=0.58，P<0.001）。就目前研究來看，單獨應用FT來診斷門靜脈高壓還缺乏足夠據。

用血小板脾臟指數（Giannini系數）來反映門靜脈壓力也是門靜脈高壓無創性診斷模式之一。Giannini等在實驗中將血小板的數量與脾臟直徑聯合起來對門靜脈壓力進行評估，即血小板脾臟指數，在預測食管靜脈曲張發生方面陰性預測值為（cut-off值≤909），并具有良好的可重復性。血小板脾臟指數在預測門靜脈壓力方面的值得進一步研究，但易受操作者手法以及熟練程度等因素的影響。

四、總結

近年來，大量動物實驗和臨床研究的進展已經為門靜脈高壓的無創性診斷打開了一扇窗。雖然目前已探索出許多新的無創性診斷指標，但由于肝硬化門靜脈高壓的形成是多種因素綜合的結果，以迄今為止尚無一種無創性診斷指標能完全代替HVPG在檢測門靜脈壓力方面的。相信在不久的將來，可以探索出一套特異性強、準確性高的無創性診斷方法，使門靜脈高壓的防治邁上一個新的臺階。