他汀類**和神經保護：新據

缺血性卒中急性期新啟動他汀類****的神經保護

目前越來越多的據顯示，缺血性卒中急性期啟動他汀類****可帶來獲益。在一項北都柏林人群的前瞻性隊列研究中，急性缺血性卒中后72h內啟動他汀類****者與未使用他汀類****者相比，近遠期存活率顯著提高，而且卒中后7d的功能預后和卒中后90d的功能預后均改善。

另一項回顧性研究則評估了卒中急性期他汀類**啟動時間對卒中預后的影響。研究納入12689例2000-2007年間在北加州凱撒醫療17家醫院接受**的缺血性卒中患者。6294例(49.6%)患者在入院后啟動他汀類****，與住院時未使用他汀類****者相比，卒中后急性期開始他汀類****者1年生存率提高45% (P<0.001)，使用高劑量他汀60 mg/d者獲益更多。無論患者入院前是否使用他汀類**，入院后越早啟動他汀類**，卒中后1年死亡風險越低。

急性缺血性卒中后持續他汀類****的據

既往研究實，急性缺血性卒中前接受他汀類**預**可減少缺血引起的腦損傷，改善卒中患者的神經功能。如果在卒中發生后急性期停用他汀類**，其神經保護是否依然存在？在一項小樣本量隨機對照研究中納入了89例急性缺血性卒中前接受他汀類****的患者，其中卒中后3d內停用他汀類****者與持續他汀類****者相比，卒中后90d改良Rankin評分（modified Rankin Scale，mRS) >2的患者比例更高(60% vs 39%；P=0.043)，90d死亡和功能殘疾風險增加4.66 (1.46~14.91)倍，早期神經功能障礙風險增加8.67 (3.05-24.63)倍，這提示，缺血性卒中后急性期停用他汀類**對功能預后不利。

SPARCL研究的一項亞組分析顯示，576例再發卒中患者中持續阿托伐他汀**組與安慰劑組相比，90d死亡和**神經功能預后比例更低(P<0.001)。上述研究提示，缺血性卒中急性期應持續他汀類****。

2013年一項*新薈萃分析進一步支持了上述觀點。該薈萃分析入選27項觀察性研究，3項隨機對照研究，共113148例患者。對觀察性研究的分析顯示，卒中發生時正在接受他汀類藥 物**者功能預后顯著改善。入選的3項RCT研究分別為空軍/德克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預防研(AFCAPS/TexCAPS)、抗高血壓及降脂**預防心臟病發作研究（ALLHAT)和 SPARCL研究。其中只有SPARCL研究報道了患者90d功能預后，結果顯示阿托伐他汀**組患者90d功能預后顯著改善（OR 1.5，95%CI 1.0-2.24，P=0.05)。

他汀類**神經保護的機制

內皮保護

不同亞型的一氧化氮合酶 (NOS)在腦缺血中發揮著不同的、甚至是完全相反的。其中，內皮型一氧化氮合酶（eNOS)產生的一氧化氮(NO)能調節內皮細胞的旁分泌，發揮擴張血管，抑制白細胞和血小板黏附，減輕缺血后通透性增高等內皮保護。在腦缺血動物模型研究中，他汀類**可上調eNOS合成減少腦損傷、調節腦血流抑制血小板聚集和白細胞黏附。還有研究顯示，高劑量阿托伐他汀可提高基線血管舒縮反應受損的高血壓患者的腦血管舒縮反應。

**癥

他汀類**可抑制多種與腦缺血有關的炎癥反應過程。動物和人體研究已經實，腦缺血時細胞因子和黏附分子表達增加，他汀類**可減少白細胞與血管內皮的相互，抑制中性粒細胞在血管內皮的黏附。他汀類**還可調節**神經系統促炎細胞因子如誘導型一氧化氮合酶（iNOS)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、干擾素-γ(IFN-γ)等的產生。細胞因子在參與調控黏附分子表達、T細胞活化、細胞遷移、血小板活化和凝血反應中發揮重要。

研究顯示，他汀類**可抑制大鼠星形膠質細胞中iNOS的表達和NO合成，從而減輕缺血再灌注時的炎癥反應。在一項評估不同他汀類**對喹啉酸神經毒性鼠的減毒和神經保護研究中，阿托伐他汀10 mg/kg 和20 mg/kg，辛伐他汀30 mg/kg，氟伐他汀10 mg/kg均能顯著降低神經毒性鼠的TNF-α水平，減少紋狀體壞死體積，減少神經毒性鼠走平衡木的滑腳次數并顯著增加行走距離。

有研究顯示他汀類**能夠減輕脂蛋白氧化和自由基損傷，從而減少氧化應激誘導的炎癥反應。阿托伐他汀在體內的代謝特點有:①肝臟首過效應后仍可在循環中保持濃度；② 具有脂溶性，從而能夠進人血管壁發揮；③ 較長的半衰期使其原型及代謝產物能夠持續起效④羥基化活性代謝產物的抗氧化。阿托伐他汀的抗氧化是其羥基化活性代謝產物在細胞膜質子捐贈和共振穩定機制滅活氧自由基，直接發揮非酶抗氧化、**而實現的。此外，阿托伐他汀羥基化活性代謝產物還能夠發揮與其母體相當的抑制HMG-CoA還原酶的。

改善腦血流再灌注

急性缺血性卒中后早期再灌注對卒中預后影響巨大。有研究顯示，缺血性卒中發生前使用他汀類****能改善卒中后早期再灌注，并改善卒中后1個月的國立衛生研究院卒中評分（NIHSS)。該研究對31例缺血性卒中患者（其中12例應用他汀類**，19例未應用他汀類**）于卒中發生后 4.5 h和6 h進行了2次磁共振掃描，依據平均時間在次磁共振延長并且**次掃描時恢復正常，確定再灌注區域。結果他汀類**應用者相對再灌注顯著高于未應用者（48% vs 13%)，其NIHSS評分也得到改善。

他汀類**和神經保護：從科學研究到臨床實踐的啟示

基于缺血性卒中急性期他汀類**** 獲益的確切據和機制，2013年心臟協 會(AHA)和 ASA更新急性缺血性卒中早期管理指南，明確了他汀類**在缺血性卒中急性期的神經保護，推薦“缺血性卒中發病時巳服用他汀類****的患者，在急性期繼續他汀類****是合理的（IIa類推薦，B級據）。指南明確提出了他汀類**在缺血性卒中急性期的神經保護機制：他汀除了降低低密度脂蛋白膽固醇的外，還表現出卒中急性期神經保護，這包括內皮保護、改善腦血流和**癥。這一新推薦使他汀類**的神經保護從科學研究階段邁人臨床實踐階段。